Im Jahr 1969 steht fuer Indy (Harrison Ford) eine neue AEra ins Haus: seine Pensionierung. Vielleicht kommt die gerade zur rechten Zeit, denn der Archaeologe ringt staendig damit, sich in einer Welt zurecht zu finden, die ihm ueber den Kopf gewachsen zu sein scheint. Doch der alternte Professor und Abenteurer wird trotzdem wieder in ein gefaehrliches Abenteuer verwickelt. Vor dem Hintergrund des sogenannten Wettlaufs ins All im Kalten Krieg zwischen den Vereinigten Staaten und der Sowjetunion ist Jones von der Tatsache beunruhigt, dass die US-Regierung ehemalige Nazis rekrutiert hat, um den wortwoertlichen Griff nach den Sternen zuerst zu vollziehen. Einer von ihnen ist NASA-Mann Juergen Voller (Mads Mikkelsen), der am Mondlandungsprogramm beteiligt war und die Welt nach seinen eigenen Regeln zu einem besseren Ort machen will. Indiana Jones wird auf seiner Reise von seiner Patentochter Helena Shaw (Phoebe Waller- Bridge) begleitet.