John Rambo sembra essersi ritirato e vive finalmente in tranquillità nel ranch di famiglia in Arizona, ma non ha superato i traumi del Vietnam. Ha un rapporto quasi da fratello con Maria Beltran, la donna messicana di servizio che in realtà per anni ha mandato avanti il ranch e vive lì con la nipote, Gabrielle. Questa, che per Rambo è quasi come una figlia, decide di andare in Messico per trovare il suo vero padre e finisce rapita dagli uomini del cartello, quindi John attraversa la frontiera ed entra in un nuovo territorio di guerra per salvarla. Lo aiuta anche una bella reporter, Carmen Delgado, che da anni copre le vicenda dei cartelli della droga.